組織駐留巨噬細胞（TRM）大多源自出生前的胚胎祖細胞；在部分組織中，穩(wěn)態(tài)環(huán)境下其可依靠少量單核細胞輸入實現(xiàn)自我維持。由于定位于組織內(nèi)部，組織駐留巨噬細胞可作為早期免疫哨兵，識別并清除入侵病原體。但越來越多研究證實，受到病原體刺激后，組織駐留巨噬細胞易發(fā)生焦亡或壞死性凋亡。穩(wěn)態(tài)下組織駐留巨噬細胞儲備池短暫耗竭并不會造成嚴重損傷，可一旦存在致病菌感染，組織駐留巨噬細胞缺失會造成機體防御缺口，大幅提升感染引發(fā)的機體損傷風險。因此，機體需要快速募集循環(huán)單核細胞填補該生態(tài)位，重建外周免疫應答。
單核細胞屬于短壽細胞，由骨髓中定向單核祖細胞 —— 共同單核祖細胞（cMoP）分化生成。共同單核祖細胞會經(jīng)歷過渡發(fā)育階段形成過渡型前單核細胞（TpMo），再進一步分化為成熟經(jīng)典 Ly6C 高表達單核細胞（MatMo）。細菌入侵時，成熟 Ly6C 高表達單核細胞會被募集至外周組織，同時承擔兩項互斥的生理功能。一方面，成熟單核細胞通過分泌細胞因子、產(chǎn)生活性氧、吞噬細菌發(fā)揮抗菌效應功能以控制感染；另一方面，單核細胞還需分化為單核細胞源性巨噬細胞（MDM），補充因組織駐留巨噬細胞凋亡而空出的生態(tài)位。但單核細胞無法同步完成活化分化與效應功能執(zhí)行：單核細胞吞噬細菌、抗菌功能耗竭后，常發(fā)生吞噬誘導性細胞死亡，該過程伴隨凋亡發(fā)生。由此產(chǎn)生關鍵科學問題：機體是否演化出調(diào)控機制，平衡單核細胞的免疫監(jiān)視功能與組織駐留巨噬細胞生態(tài)位補充需求，以持續(xù)抵御細菌入侵。
本研究證實，在急性細菌感染與膿毒癥刺激下，外周循環(huán)中會出現(xiàn)一類獨特的 Ly6C 高表達單核細胞亞群，即過渡型前單核細胞（TpMo）。當成熟 Ly6C 高表達單核細胞極易發(fā)生細菌誘導性死亡時，過渡型前單核細胞成為巨噬細胞補充的核心來源。成熟單核細胞會釋放大量促炎細胞因子，誘發(fā)膿毒癥細胞因子風暴；而過渡型前單核細胞及其分化產(chǎn)生的巨噬細胞可制衡該過度炎癥反應，進而緩解膿毒癥損傷、保護機體。綜上，本研究揭示單核細胞亞群功能特化機制：通過分工平衡單核細胞抗菌效應輸出與巨噬細胞儲備補充兩大需求，降低細菌感染帶來的機體損傷。
圖1.Proliferative Ly6Chi monocytes in the blood assessed by BrdU incorporation in vivo (A) and numbers quantified (B)
生理穩(wěn)態(tài)下無法在血液中檢測到非增殖型 Ly6C 高表達單核細胞，因此本研究進一步探究感染期間能誘導這類細胞出現(xiàn)在循環(huán)血中的調(diào)控因素。腹腔組分分析結果顯示，與對照組小鼠相比，大腸桿菌感染小鼠腹腔巨噬細胞的凋亡與壞死數(shù)量顯著上升（圖 2 A、B）?；谏鲜鼋Y果，我們提出假說：循環(huán)血中增殖型 Ly6C 高表達單核細胞的出現(xiàn)，是機體針對腹腔生態(tài)位外周巨噬細胞耗減產(chǎn)生的應答反應。
血液中增殖型 Ly6C 高表達單核細胞的出現(xiàn)不依賴 CCR2，且發(fā)生于細菌誘導組織駐留巨噬細胞（TRM）耗損之后：
圖2： Emergence of Ly6Chi-proliferative monocytes was CCR2 independent and occurred after bacteria-induced TRM loss.
為驗證該假說，我們采用氯膦酸脂質(zhì)體（Liposoma，CP-005-005）清除腹腔組織巨噬細胞，該處理方案已被前人證實不會影響血液單核細胞（圖 2C）。實驗結果顯示，僅單純清除巨噬細胞時，小鼠循環(huán)血中并未檢出增殖型 Ly6C 高表達單核細胞（圖 2C）；但在巨噬細胞清除后再進行大腸桿菌感染處理，小鼠循環(huán)血內(nèi)增殖型 Ly6C 高表達單核細胞數(shù)量大幅升高，感染組細胞數(shù)量達到對照組的 10 倍（圖 2C）。與之相反，無論是否預先清除巨噬細胞，大腸桿菌感染狀態(tài)下小鼠循環(huán)總 Ly6C 高表達單核細胞數(shù)量無顯著差異（圖 2C）。
以上結果證明，血液增殖型 Ly6C 高表達單核細胞的數(shù)量變化與外周巨噬細胞生態(tài)位耗減存在負相關；但該類細胞僅在巨噬細胞大量損耗合并大腸桿菌感染時才會出現(xiàn)（圖 2C），說明細菌感染是驅(qū)動血液增殖型 Ly6C 高表達單核細胞生成的關鍵條件。組織巨噬細胞缺失會降低外周組織對細菌的清除能力，因此我們繼續(xù)探究血液增殖型 Ly6C 高表達單核細胞的數(shù)量是否與機體細菌載量升高存在關聯(lián)。實驗發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞清除后血液增殖型 Ly6C 高表達單核細胞的增幅，與感染小鼠體內(nèi)大腸桿菌載量的上升呈正比（圖 2 D、E）。
我們進一步證實細菌信號是誘導血液增殖型 Ly6C 高表達單核細胞生成的重要觸發(fā)因子：Tlr4 基因敲除小鼠體內(nèi)檢測不到該類細胞（圖 2F）?，F(xiàn)有經(jīng)典理論認為，Toll 樣受體 4（TLR4）信號通路激活會以 CCR2 依賴的方式動員 Ly6C 高表達單核細胞 (29,30)，但本研究結果與之不同：Ccr2 敲除小鼠與野生型（WT）小鼠體內(nèi)增殖型 Ly6C 高表達單核細胞數(shù)量相近，證明這類增殖單核細胞的產(chǎn)生不依賴 CCR2 信號通路（圖 2G）。
綜上，本研究發(fā)現(xiàn)一條反饋調(diào)控環(huán)路：感染過程中外周巨噬細胞生態(tài)位耗減會導致體內(nèi)細菌載量激增，進而通過該環(huán)路促進血液增殖型 Ly6C 高表達單核細胞大量生成。
論文信息：
論文題目：Transitional premonocytes emerge in the periphery for host defense against bacterial infections
期刊名稱：Science Advances
時間期卷：Vol 8, Issue9(2022)
在線時間：2022年3月4日
DOI: 10.1126/sciadv.abj46
產(chǎn)品信息：
貨號：CP-005-005
規(guī)格：5ml+5ml
品牌：Liposoma
產(chǎn)地：荷蘭
名稱：Clodronate Liposomes&Control Liposomes
辦事處：靶點科技
Clodronate Liposomes氯膦酸鹽脂質(zhì)體腹腔注射，清除細菌感染模型里巨噬細胞。荷蘭Liposoma巨噬細胞清除劑ClodronateLiposomes見刊于Science Advances：過渡型前單核細胞在外周組織中產(chǎn)生，參與宿主抵御細菌感染的免疫防御。
Liposoma巨噬細胞清除劑Clodronate Liposomes氯膦酸二鈉脂質(zhì)體清除巨噬細胞的材料和方法：
In vivo macrophage depletion
Clodronate liposomes suspension (LIPOSOMA) was administered intraperitoneally according to the recommended doses (100 μl of suspension/10 g of mouse weight), and E. coli infection was carried out 66 hours after. PBS liposomes suspension was injected as a control. Macrophages were depleted without affecting blood monocytes as previously described.
按照推薦給藥劑量（每 10 克小鼠體重注射 100 微升混懸液）對小鼠腹腔注射氯膦酸二鈉脂質(zhì)體混懸液（品牌：LIPOSOMA），66 小時后開展大腸桿菌感染造模；同步注射 PBS 空白脂質(zhì)體混懸液作為對照組。如前人報道所述，該處理方案可特異性耗竭巨噬細胞，且不影響外周血單核細胞數(shù)量。
巨噬細胞清除材料和方法文獻截圖：過渡型前單核細胞在外周組織中產(chǎn)生，參與宿主抵御細菌感染的免疫防御。
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